Por favor, use este identificador para citar o enlazar este ítem:
http://cicese.repositorioinstitucional.mx/jspui/handle/1007/3371| Análisis Proteómico de las vías de señalización moduladas por fármacos antidiabéticos en células endoteliales de arteria coronaria Proteomic analysis of the signaling pathways modulated by Antidiabetic Drugs on Coronary Artery Endothelial Cells | |
| CINDY MANRIQUEZ RODRIGUEZ | |
| ALDO MORENO ULLOA | |
| Acceso Abierto | |
| Atribución | |
| fármacos antidiabéticos, endotelio coronario, diabetes, espectrometría de masas antidiabetic drugs, coronary endothelium, diabetes, mass spectrometry | |
| La DMT2 confiere un elevado riesgo de mortalidad por complicaciones cardiovasculares (CVD), a pesar de existir un gran repertorio de fármacos antidiabéticos (ADD) en la clínica que regulan la glucosa en sangre sujetos con DMT2, estos individuos aún bajo tratamiento siguen presentando un mayor riesgo de CVD y mortalidad que sujetos sin la enfermedad. A pesar de esto existen algunos fármacos como la empagliflozina que se ha demostrado en la clínica parecer reducir el riesgo de las CVD y mortalidad en DMT2, por otro lado, hay fármacos como rosiglitazona que incrementan la incidencia de algunas complicaciones cardiacas. Los mecanismos moleculares efectores de daño/protección CDV aún no están esclarecidos. En el presente trabajo de tesis, se planteó investigar los efectos moleculares de cuatro ADD de distintas clases y diferentes mecanismos de acción antihiperglucemiante, en un modelo in vitro de Células endoteliales de arteria coronaria humana (HCAEC) ̶ con papel relevante en el contexto de las CDV ̶ utilizando una metodología de proteómica cuantitativa STWATH. Se realizó el análisis bioinformático a través de dos enfoques distintos; 1) Creamos una red o templado de las vías de señalización asociadas a daño celular, que generamos con una lista de proteínas moduladas por la citocina proinflamatoria TNF-α (10 ng/mL), realizando un análisis de enriquecimiento funcional con las bases de datos de REACTOME y KEGG usando el software ClueGo de Cytoscape. También expandimos nuestra red de daño celular utilizando datos de células endoteliales tratadas con la citocina IL-1B. 2) Utilizamos una red de interacción de proteínas (PPI) con la base de datos STRING en la plataforma en línea OmicsNet. Para obtener los datos se trataron las HCAEC con los ADD en concentraciones fisiológicas (reportadas en la clínica) de metformina (100 μM), rosiglitazona (1 μM), saxagliptina (1 μM), empagliflozina (1 μM) y vehículo (DMSO) por 4 hrs. Se encontró de manera general que los 4 ADD modularon de manera antagónica las vías pertenecientes a las citocinas principalmente en vías pertenecientes al sistema inmune como degranulación de neutrófilos y señalización por interleucinas; además de modular vías de señalización relacionadas al metabolismo de proteínas. En conclusión, gracias a los dos enfoques bioinformáticos observamos efectos antiinflamatorios modulados en los ADD que pudieran explicar los efectos CVD observados en la clínica. Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) confers an elevated risk of mortality due to cardiovascular disease (CVD). Despite the great repertoire of antidiabetic drugs (ADD) that regulate blood glucose in subjects with T2DM, only a few (e.g., empagliflozin) have demonstrated clear benefits on CVD endpoints, while others are associated with adverse cardiovascular effects (e.g., rosiglitazone). Yet, the direct effects of ADD on coronary endothelium —involved in CVD development— are not known. In this study, we explored the effects of four ADD (including empagliflozin and rosiglitazone) on Human Coronary Artery Endothelial Cells (HCAEC) using quantitative proteomics and bioinformatics. HCAEC were treated with clinically relevant concentrations of metformin (100 µM), rosiglitazone (1 µM), empagliflozin (1 µM), saxagliptin (1 µM) or vehicle (DMSO) for 48 hrs. SWATH-based proteomics was used to determine protein abundance differences among groups (ADD vs. vehicle). Two different bioinformatics (OmicsNet and ClueGO) approaches were utilized to explore the signaling pathways (REACTOME and KEGG Databases) modulated by the ADD. We further created an integrated protein network between the ADD and well-known inflammatory cytokines (TNFa and IL-1B) to explore the anti-inflammatory effects of the ADD. Bioinformatic approaches revealed a down-modulation of signaling pathways linked to inflammation by all ADD, but at different levels. TNFa-triggered activation of p53 and NF-kappaB signaling, while all ADD, excepting saxagliptin, down-modulated proteins involved in p53 signaling (within the top 10 significant pathways). We observed that the 4 ADDs antagonistically modulated the pathways belonging to cytokines, mainly in pathways belonging to the immune system such as neutrophil degranulation and interleukin signaling. We can conclude that ADD modulate signaling pathways associated with inflammation and mitochondrial activity, which may account for their beneficial glucose-lowering independent effects on HCAEC. | |
| CICESE | |
| 2020 | |
| Tesis de maestría | |
| Español | |
| Manríquez Rodríguez, C. 2020. Análisis Proteómico de las vías de señalización moduladas por fármacos antidiabéticos en células endoteliales de arteria coronaria. Tesis de Maestría en Ciencias. Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada, Baja California. 86 pp. | |
| FARMACOLOGÍA MOLECULAR | |
| Aparece en las colecciones: | Tesis - Ciencias de la Vida |
Cargar archivos:
| Fichero | Descripción | Tamaño | Formato | |
|---|---|---|---|---|
| tesis_Cindy Manríquez Rodríguez_26_Nov_2020_BIB.pdf | Versión completa de la t esis | 3.7 MB | Adobe PDF | Visualizar/Abrir |