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http://cicese.repositorioinstitucional.mx/jspui/handle/1007/1779| Estudio in silico de la proteína E6 del virus del papiloma humano para identificar potenciales fármacos antivirales In silico study of Human Papillomavirus E6 protein to identify antiviral drugs | |
| JOEL RICCI LOPEZ | |
| SERGIO ANDRES AGUILA PUENTES CARLOS ALBERTO BRIZUELA RODRIGUEZ | |
| Acceso Abierto | |
| Atribución | |
| Virus del Papiloma Humano, Proteína E6, Cribado Virtual Molecular, Acoplamiento Molecular, Dinámica Molecular Human Papillomavirus, E6 protein, Virtual Screening, Molecular Docking, Molecular Dynamics | |
| La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es una de las enfermedades de transmisión sexual más comunes, y algunos VPH han sido identificados como el agente etiológico de diversos tipos de cáncer. Actualmente existen vacunas capaces de prevenir la infección por estos virus. Sin embargo, para el caso de personas ya infectadas, aún sigue siendo necesario el desarrollo de un tratamiento farmacológico eficaz y seguro para combatir la infección y tratar sus efectos oncogénicos. Uno de los blancos terapéuticos más estudiados del VPH ha sido la oncoproteína E6, identificada como uno de los factores clave en la inmortalización celular y la progresión tumoral en células VPH-positivas. E6 es capaz de promover la degradación de la proteína de supresión tumoral p53, a través de la interacción con la proteína celular ubiquitina ligasa E6AP. Por lo anterior, impedir el acoplamiento E6-E6AP es una de las principales estrategias para inhibir la viabilidad y proliferación de las células infectadas. En el presente trabajo se propuso una metodología in silico enfocada en el descubrimiento de moléculas capaces de bloquear esta interacción. Para ello, se partió de la estructura cristalográfica de la proteína E6 VPH-16 acoplada al motivo LxxLL de E6AP, y de 34,804 moléculas obtenidas de la base de datos ZINC15 a partir de su similitud estructural con 26 compuestos cuya actividad anti-VPH ha sido evaluada previamente. Después, se realizó un proceso conocido como Cribado Virtual mediante la predicción de la propiedades ADMETox de las moléculas y la Simulación de Acoplamiento Molecular con la proteína E6. Con ello, fue posible filtrar compuestos candidato con características farmacocinéticas favorables y con capacidad de interactuar con E6. Por último, cuatro de estos compuestos fueron seleccionados y, mediante Simulación de Dinámica Molecular, se corroboró la estabilidad de su acoplamiento con E6, y su efecto en la reducción de la afinidad de E6 hacia E6AP. Por lo anterior, la metodología empleada y las moléculas identificadas en este trabajo representan un nuevo punto de partida en el desarrollo de fármacos anti-VPH. Human papillomavirus (HPV) is one of the most common sexually transmitted infections, and some HPV strains have been identified as the etiologic agent of some types of cancer. Currently, there are vaccines capable of preventing infection by these viruses. However, for people that have already been infected, it is still necessary a drug-based treatment againts the infection and its oncogenic effects. The oncoprotein E6 is one of the most studied therapeutic targets of HPV, it has been identified as a key factor in cell immortalization and tumor progression in HPV-positive cells. E6 is able to promote the degradation of p53, a tumor suppression protein, through the interaction with the cellular ubiquitin ligase, E6AP. Therefore, preventing E6-E6AP docking is one of the main strategies to inhibit the viability and proliferation of infected cells. The present study proposes an in silico methodology focused on the discovery of inhibitors of the E6-E6AP interaction. To achive this goal, we started with the crystallographic structure of the E6HPV-16 protein docked to the LxxLL motif of E6AP, and with 34,804 molecules from the ZINC15 database obtained by their structural similarity with 26 compounds, whose anti-HPV activity has been previously evaluated. Therefore, a process known as Virtual Screening was performed by predicting the ADMETox properties of the molecules and preforming docking simulations with the E6 protein. Then, it was possible to find candidate compounds with favorable pharmacokinetic characteristics and capable to dock with E6. Finally, four of these compounds were selected, and their stability in the E6 docked complex and their effect in the inhibition of the E6-E6AP interaction were corroborated by Molecular Dynamics Simulation. Therefore, this methodology and the identified molecules represent a new starting point in the development of anti-HPV drugs. | |
| CICESE | |
| 2017 | |
| Tesis de maestría | |
| Español | |
| Ricci López, J. 2017. Estudio in silico de la proteína E6 del virus del papiloma humano para identificar potenciales fármacos antivirales. Tesis de Maestría en Ciencias. Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada, Baja California. 95 pp. | |
| VIRUS DERMATRÓPICOS | |
| Aparece en las colecciones: | Tesis - Ciencias de la Vida |
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