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http://cicese.repositorioinstitucional.mx/jspui/handle/1007/3241| Estudio de la dinámica molecular del complejo Clozapina-Receptor D2 para el diseño de un fármaco antipsicótico sin efectos cardiometabólicos adversos Study by molecular dynamics of the D2-clozapine receptor for the drug design of an antipsychotic absent of cardiometabolic side effects | |
| ALMA CELESTE CASTAÑEDA LEAUTAUD | |
| SERGIO ANDRES AGUILA PUENTES Abraham Marcelino Vidal Limón | |
| Acceso Abierto | |
| Atribución | |
| clozapina, diseño de fármacos, efectos cardiometabólicos, FEP, GPCRs cardiometabolic side effects, clozapine, drug design, FEP, GPCR family | |
| Los tratamientos por fármacos para tratar la esquizofrenia son frecuentemente abandonados debido a los efectos cardiometabólicos adversos que la mayoría de estos presentan. Se sugiere que los efectos cardiometabólicos se pueden asociar a que los antipsicóticos bloquean la actividad del receptor D2 y H1. El objetivo de este trabajo es proponer un nuevo candidato a fármaco mediante métodos in silico, capaz de reducir los efectos cardiometabólicos adversos, en comparación a los presentados por la mayoría de los antipsicóticos de segunda generación. Un método útil para modificar fármacos prexistentes y medir el cambio en energía libre de afinidad por receptores determinados es el de perturbación de energía libre (FEP), el cual permite analizar el efecto de cambios alquímicos en grupos funcionales específicos en diversas moléculas. El fármaco que se seleccionó como modelo inicial para ser modificado fue la clozapina, por lo que se produjeron dinámicas moleculares de este ligante con el receptor D2, porque su antagonismo genera la actividad terapéutica y el receptor H1, ambos embebidos en bicapas lipídicas ricas en colesterol. Estas dinámicas se hicieron con el fin de obtener la pose más representativa y realista posible. A partir de esta pose se modificó al fármaco y se midieron las energías libres de los derivados con FEP. Los resultados muestran que el mejor candidato es el cambio del átomo de cloro en la clozapina por el iodo. Esto se puede deber principalmente al aumento en el radio de VdW en conjunto con la orientación del halógeno en ambos sitios activos receptores juega un rol determinante. The high dropout of drug treatments to treat schizophrenia is due to the adverse cardiometabolic effects This project proposes a new antipsychotic drug without the adverse cardiometabolic effects that most drugs of this type induce. The H1 receptor blockade causes cardiometabolic side effects. We sought in this work for ligands with a decreased affinity for H1 receptor, while maintaining their therapeutic activity at D2 receptor. A useful method for modifying pre-existing medications and measuring their free energy for receptors with high precision is the free energy perturbation method (FEP). The starting structure to work with FEP was clozapine. To guarantee a realistic and precise ligand pose we performed molecular dynamics of this ligand with the D2 and H1 receptors embedded in cholesterol-rich lipid bilayers. Once gotten the pose, we proceed to alter the structure of clozapine and get the affinity free energies for each derivative using FEP method. The results show that the best candidate is the exchange of the chlorine atom in clozapine for iodine and suggest that this phenomenon was mainly due to a change in the VdW radii, in addition to the halogen orientation in both active sites. | |
| CICESE | |
| 2020 | |
| Tesis de maestría | |
| Español | |
| Castañeda Leautaud, A.C. 2020. Estudio de la dinámica molecular del complejo clozapina-receptor D2 para el diseño de un fármaco antipsicótico sin efectos cardiometabólicos adversos. Tesis de Maestría en Ciencias. Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada, Baja California. 139 pp. | |
| BIOQUÍMICA FÍSICA | |
| Aparece en las colecciones: | Tesis - Nanociencias |
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| Fichero | Descripción | Tamaño | Formato | |
|---|---|---|---|---|
| Tesis_Alma Celeste Castañeda Leautaud_19_mar_2020_2.pdf | Versión completa de la tesis | 15.5 MB | Adobe PDF | Visualizar/Abrir |