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http://cicese.repositorioinstitucional.mx/jspui/handle/1007/3805| Reposicionamiento de fármacos para el tratamiento de cáncer de mama triple negativo en modelos se xenoijertos en el pez cebra (Danio rerio). Drug repositioning for triple negative breast cancer treatment in zebrafish (Danio rerio) xenograft models | |
| José Jorge Hernández Sánchez | |
| Patricia Juárez Camacho | |
| Acceso Abierto | |
| Atribución | |
| reposicionamiento de fármacos, estrés oxidativo, cáncer de mama triple negativo, pez cebra drug repositioning, oxidative stress, triple negative breast cancer, zebrafish | |
| El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un subtipo de cáncer de mama (CM) altamente agresivo y muy frecuente en mujeres latinoamericanas jóvenes. Hasta hoy no existen terapias eficaces para tratarlo, ya que las células de CMTN no expresan los receptores hormonales típicos de las células de CM que suelen utilizarse como blancos terapéuticos. Actualmente, los fármacos con capacidad para inducir estrés del retículo endoplásmico (ERE) se han postulado como una alternativa para el desarrollo de terapias contra el cáncer, ya que el ERE se asocia al aumento de estrés oxidativo en células cancerígenas, que conduce a su apoptosis. El reposicionamiento de fármacos es una estrategia que ayuda a optimizar el desarrollo de terapias en oncología. En conjunto con colaboradores, nuestro laboratorio identificó a través de un análisis computacional de firmas transcripcionales cuatro fármacos que inducen ERE y tenían potencial para ser reposicionados contra el CMTN. Los fármacos fueron probados In vitro, donde se evidenció su capacidad para inducir ERE sobre células de CMTN y determinar su efecto citotóxico. En el presente estudio se hipotetizó que dichos efectos podrían estar acompañados de un aumento de estrés oxidativo en las células cancerosas por exposición a los fármacos. Para probarlo, se cuantificaron los niveles de especies reactivas de oxígeno (ERO) en las líneas celulares MDA-MB-231, 4T1 y 293T al exponerse a distintas concentraciones de penfluridol y NNC 55-0396. Los resultados evidenciaron la capacidad pro-oxidante de los fármacos, así como sus propiedades anticancerígenas In vitro. Asimismo, se inició el escalamiento de los resultados hacia un modelo in vivo con el pez cebra (Danio rerio) como modelo. Para ello, se construyó un sistema de crianza capaz de albergar peces adultos y con condiciones óptimas para reproducción. En embriones de pez cebra, se observó que la exposición aguda al penfluridol en etapas tempranas del desarrollo induce teratogénesis, y produce efectos tóxicos sobre el neurodesarrollo, la frecuencia cardiaca y la tasa de eclosión. Nuestros resultados sugieren que el penfluridol puede tener efectos severos secundarios, y sugieren continuar a detalle su estudio para comprobar su seguridad para uso humano. Triple negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive breast cancer (BC) subtype, which also has a high frequency in young Latin-American women. To this day, there are no efficient therapies to treat TNBC, given their null expression of hormone receptor typically present in BC cells, which are used as biomarkers for target therapies. Recently, drugs capable to induce endoplasmic reticulum stress (ERS) had been proposed as an alternative for the development of cancer therapies because of the association of ERS and the increase of oxidative stress in cancer cells, which may cause cell death. Drug repurposing is a helpful strategy for therapy optimization in oncology. In 2017, through transcriptional signature in silico analysis, four previously known drugs were proposed for their repurposing for TNBC treatment, given their suggested capacity to increase ERS. In 2020, these drugs were tested in vitro, probing their properties as ERS inducers in TNBC cells with a putative capacity to induce cell death. In this study, we hypothesized these effects might be positively correlated with oxidative stress. To probe this, we quantified reactive oxygen species (ROS) in MDA-MB-231, 4T1 and 293T cells exposed to penfluridol and NNC 55-00396 at different concentrations. Our results confirm the pro-oxidative properties of this drugs and their In vitro cytotoxic effects, specifically in cell viability. We also started probes of these effects in animal models with zebrafish (Danio rerio). This was achieved initially by the mounting of a zebrafish housing system, capable for the maintenance of adult zebrafish in optimal conditions for reproduction. In zebrafish embryo we observed teratogenic, neurotoxic, cardiotoxic and development abnormalities after penfluridol and NNC 55-0396 exposition during early gestational stages. Thus, our results suggest both pharmacological compounds may cause several side effects when used as cancer therapies. Nevertheless, our findings have the potential for helping to find optimal concentrations for both pharma, in which their side effects are minimal and the anti-cancer potential remain. | |
| CICESE | |
| 2023 | |
| Tesis de maestría | |
| Español | |
| Hernández Sánchez, J.J. 2023. Reposicionamiento de fármacos para el tratamiento de cáncer de mama triple negativo en modelos se xenoijertos en el pez cebra (Danio rerio). Tesis de Maestría en Ciencias. Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada, Baja California. 43 pp. | |
| FARMACOLOGÍA MOLECULAR | |
| Aparece en las colecciones: | Tesis - Ciencias de la Vida |
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| tesis_Hernández Sánchez José Jorge_ 06 mar 2023_BIB.pdf | Versión completa de la tesis | 927.05 kB | Adobe PDF | Visualizar/Abrir |